Ингибитор альдолазы альдометаниб имитирует глюкозное голодание, активируя лизосомальную AMPK.
Метаболизм природы, том 4, страницы 1369–1401 (2022 г.) Процитировать эту статью
19 тысяч доступов
10 цитат
76 Альтметрика
Подробности о метриках
Активность 5'-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) обратно коррелирует с клеточной доступностью глюкозы. Когда уровень глюкозы низкий, гликолитический фермент альдолаза не связывается с фруктозо-1,6-бисфосфатом (FBP) и вместо этого подает сигнал об активации лизосомальной AMPK. Здесь мы показываем, что блокирование связывания FBP с альдолазой с помощью небольшой молекулы альдометаниба избирательно активирует лизосомальный пул AMPK и оказывает благотворное метаболическое воздействие на грызунов. Мы идентифицировали альдометаниб при скрининге ингибиторов альдолазы и показали, что он предотвращает связывание FBP с альдолазой, связанной с v-АТФазой, и активирует лизосомальную AMPK, тем самым имитируя клеточное состояние глюкозного голодания. У мышей-самцов альдометаниб вызывает инсулиннезависимый сахароснижающий эффект, не вызывая гипогликемии. Альдометаниб также облегчает ожирение печени и неалкогольный стеатогепатит у самцов грызунов, страдающих ожирением. Более того, альдометаниб продлевает продолжительность жизни и здоровье как у Caenorhabditis elegans, так и у мышей. В совокупности альдометаниб имитирует и использует путь активации лизосомальной AMPK, связанный с голоданием глюкозы, для выполнения физиологических функций и может иметь потенциал в качестве терапевтического средства при метаболических нарушениях у людей.
AMPK является основным регулятором метаболического гомеостаза1,2,3. Он состоит из гетеротримерного комплекса каталитической α-субъединицы и регуляторных β- и γ-субъединиц, среди которых γ-субъединица обеспечивает сайты связывания регуляторных адениннуклеотидов АМФ, АДФ и АТФ, заселенность которых зависит от клеточного соотношения АМФ:АТФ и Соотношения АДФ:АТФ4,5,6,7,8. В зависимости от уровня глюкозы в клетках, а также от энергетического состояния, AMPK регулируется иерархическим пространственно-временным образом9,10,11,12. При падении уровня глюкозы и, следовательно, FBP, но до того, как клеточная энергия становится ограниченной, локализованная в лизосомах AMPK активируется через лизосомальную ось активации13,14. На этой оси недостаток FBP напрямую воспринимается лизосомальной протонной помпой, вакуолярной H+-АТФазой (v-АТФазой)-ассоциированной альдолазой, которая, в свою очередь, блокирует подсемейство временного рецепторного потенциала V (TRPV), локализованного в эндоплазматическом ретикулуме (ER). , преобразуя низкий уровень клеточной глюкозы в низкий сигнал кальция при контакте ЭР-лизосомы14,15. Затем TRPV взаимодействует с v-АТФазой, вызывая реконфигурацию комплекса альдолаза-v-АТФаза, что приводит к ингибированию v-АТФазы15. Таким образом, AXIN использует v-ATPase и связанный с ней Ragulator (состоящий из пяти субъединиц LAMTOR, LAMTOR1-5) в качестве мест стыковки для привязки печеночной киназы B1 (LKB1), вышестоящей киназы AMPK13,16. Это приводит к фосфорилированию AMPK по Thr172 и его активации. Важно отметить, что активация лизосомальной AMPK происходит in vivo при различных физиологических состояниях, таких как голодание и ограничение калорий14,17. Когда уровень клеточной энергии низкий, повышенный уровень AMP вызывает аллостерические изменения в AMPK, что позволяет ему образовывать комплекс с LKB1-связанным AXIN в цитозоле независимо от лизосомального пути, что приводит к активации цитозольного пула AMPK в дополнение к лизосомальный пул9,16. В случае сильного стресса, вызванного такими условиями, как сильное голодание и ишемия, митохондриальная AMPK также активируется независимым от AXIN способом9,18,19. После активации AMPK напрямую фосфорилирует несколько мишеней, ингибируя анаболизм и стимулируя катаболизм, тем самым сводя к минимуму потребление АТФ и стимулируя выработку АТФ для поддержания энергетического гомеостаза1,3. Например, ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС1 и АСС2) являются субстратами AMPK для ингибирования синтеза жирных кислот и стимулирования окисления жирных кислот в условиях глюкозного/энергетического стресса20. AMPK также фосфорилирует белок, связывающий регуляторный элемент стеролового фактора транскрипции (SREBP)-1c, для подавления синтеза жирных кислот на уровне транскрипции21. Кроме того, активность AMPK также способствует ингибированию мишени рапамицинового комплекса 1 (TORC1) и, следовательно, синтеза белка путем фосфорилирования комплекса туберозного склероза и Raptor-субъединицы TORC1 в условиях глюкозного голодания22,23. Помимо блокирования анаболических процессов, AMPK фосфорилирует такие субстраты, как член 1 семейства доменов TBC1 (TBC1D1), чтобы способствовать поглощению глюкозы в скелетных мышцах24,25 и усилению гликолиза26. Кроме того, AMPK способствует аутофагии либо посредством прямого фосфорилирования unc-51-подобной аутофагии, активирующей киназу 1 и Beclin-1, либо посредством ингибирования комплекса TORC127,28,29. AMPK также играет решающую роль в стимулировании митохондриального биогенеза посредством повышения клеточных уровней NAD+ для активации сиртуинов, тем самым способствуя окислительному фосфорилированию и максимизируя эффективность производства АТФ30,31. Роль AMPK в ингибировании TORC1, инициации аутофагии, повышении НАД+ и активации сиртуинов связана с долголетием32. Эти плейотропные действия позволяют предположить, что AMPK является потенциальной терапевтической мишенью для лечения метаболических нарушений, таких как диабет и жировая болезнь печени33,34,35.