Стрептозотоцин вызывает повреждение проксимальных канальцев почек посредством активации передачи сигнала р53.

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 8705 (2023) Цитировать эту статью

212 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Стрептозотоцин (СТЗ), противораковый препарат, который в основном используется для лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) в клинических условиях, включается в β-клетки поджелудочной железы или эпителиальные клетки проксимальных канальцев через транспортер глюкозы GLUT2. Однако его цитотоксическое воздействие на клетки почек недооценено, а основные механизмы остаются неясными. Здесь мы продемонстрировали, что повреждение ДНК и последующая передача сигналов p53 ответственны за развитие STZ-индуцированного повреждения эпителия канальцев. Мы обнаружили повреждение ДНК канальцевого эпителия у пациентов с НЭО, получавших СТЗ. Непредвзятая транскриптомика тубулярных эпителиальных клеток, обработанных STZ, in vitro показала активацию сигнального пути р53. STZ индуцировал повреждение ДНК и активировал передачу сигналов p53 in vivo дозозависимым образом, что приводило к уменьшению количества мембранных переносчиков. Фармакологическое ингибирование р53 и транспортера натрий-глюкозы 2 (SGLT2) смягчало вызванное STZ эпителиальное повреждение. Однако цитотоксическое действие СТЗ на β-клетки поджелудочной железы сохранялось у мышей, получавших ингибитор SGLT2. Настоящие результаты демонстрируют проксимальную канальцево-специфическую цитотоксичность STZ и лежащие в ее основе механизмы in vivo. Поскольку цитотоксические эффекты STZ против β-клеток не были нарушены дапаглифлозином, предварительное лечение ингибитором SGLT2 может стать профилактическим средством повреждения почек у пациентов с НЭО, получающих STZ.

Стрептозоцин/Стрептозотоцин (СТЗ), аналог глюкозы, классифицируется как противораковый препарат алкилирующих агентов и является одним из основных классов цитотоксических препаратов, которые в основном используются для лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО)1,2. STZ включается в β-клетки поджелудочной железы через транспортер глюкозы типа 2 (GLUT2), тем самым способствуя повреждению ДНК, выработке активных форм кислорода (АФК), митохондриальной дисфункции и последующему апоптозу3,4,5. По данным клинических исследований, комбинация СТЗ и 5-фторурацила обычно используется для лечения пациентов с высокодифференцированными НЭО6,7.

Из-за высокой экспрессии GLUT2 в печени и почках в этих органах возникают общие побочные эффекты СТЗ2,8. Помимо почечной дисфункции, у пациентов, получавших STZ9, иногда развиваются гипофосфатемия и почечная глюкозурия. Недиабетическая глюкозурия или гипофосфатемия вследствие гиперфосфатурии вызваны снижением количества натрий-глюкозных переносчиков или натрий-фосфатных котранспортеров, соответственно, которые преимущественно экспрессируются на апикальной мембране эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Поскольку потеря или уменьшение количества транспортеров мембран щеточной каймы является начальной реакцией на острое повреждение почек10,11,12,13, глюкозурия или гипофосфатемия после лечения СТЗ могут отражать скрытое повреждение проксимальных канальцев, которое недооценивается или игнорируется в клинических условиях.

В экспериментальных областях СТЗ обычно используется в качестве диабетогенного агента для разрушения β-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию диабета 1 типа14,15. Однако при анализе почечных фенотипов у мышей с диабетом 1 типа, индуцированных STZ, одной потенциальной проблемой является почечная токсичность, вызванная введением STZ14,15,16. Еще одна проблема заключается в том, что восприимчивость к STZ варьируется в зависимости от типа грызунов и генетического происхождения15. Следовательно, оптимизация дозы или режима введения СТЗ может предотвратить его нефротоксичность15; однако трудности связаны с установлением того, связаны ли почечные фенотипы у мышей с диабетом 1 типа, индуцированных STZ, с высоким уровнем глюкозы в крови или с прямой цитотоксичностью STZ16.

Учитывая более широкое использование СТЗ для лечения НЭО, более детальное понимание основных механизмов почечной токсичности СТЗ имеет важное значение для предотвращения его побочных эффектов. Хотя экспериментальные данные о нефротоксичности, вызванной СТЗ, уже сообщалось16,17,18,19, лежащие в ее основе молекулярные механизмы остаются неясными. В настоящем исследовании мы провели объективную транскриптомику обработанных STZ тубулярных эпителиальных клеток in vitro, а также в экспериментах in vivo, уделяя особое внимание повреждению ДНК и последующей передаче сигналов p53.